诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

个人养老金基金销量首度曝光！ 总规模已达20亿******

　　刚刚过去的2022年可谓个人养老金扬帆起航的元年，11月28日，个人养老金基金正式开售，各大银行渠道迎来争抢养老金账户的开户大战，基金行业也积极行动，纷纷增设个人养老金投资基金专属Y类基金份额，拓展新渠道，费率最低“0折”优惠，不少基金公司也纷纷官宣“开门红”。

　　如今，随着公募基金2022年四季报披露，个人养老金首月销售战况也新鲜出炉。据Wind数据统计，截至去年年末，华夏基金旗下9只养老目标基金Y份额合计规模超过3.9亿元，是目前唯一一家个人养老金规模超过3亿元的基金公司，除此之外，易方达、兴证全球、工银瑞信三家基金公司旗下个人养老金规模也已突破2亿元大关，中欧、南方、招商三家基金公司的个人养老金规模也均已过亿。

　　从单只养老目标基金来看，华夏养老2040三年、兴全安泰积极养老目标五年是目前两只Y份额资产净值超过2亿元的基金，上述两只基金Y份额成立至今，分别迎来1.80亿份、2.10亿份净申购。

　　首批Y份额四季度申购数据出炉

　　7家基金公司规模率先破亿

　　2022年年末，个人养老金制度落地可谓基金行业年度头等大事，养老第三支柱“大时代”也正式开启。

　　在经历了系统上线、增设Y份额等一系列准备工作之后，11月28日，个人养老金基金正式开售，多只养老目标基金Y份额也持续迎来净申购，而随着基金四季报进入密集披露期，首批Y份额的销售数据也首次公之于众。

　　Wind数据显示，截至1月20日，除了天弘基金旗下4只养老目标基金尚未披露四季报之外，其余已经增设Y份额的40家基金公司旗下129只基金数据均已披露。

　　从这40家基金公司的整体情况来看，截至去年年末，华夏基金旗下9只养老目标基金Y份额在上线1个多月时间合计迎来3.06亿份净申购，整体规模逼近4亿大关，不仅是目前个人养老金基金数量最多的基金公司，也是目前唯一一家个人养老金规模超过3亿元的基金公司。

　　易方达、兴证全球、工银瑞信三家头部基金公司也表现不俗，易方达及兴证全球旗下养老目标基金Y份额净申购超过2亿份，规模也顺利突破2亿元大关，工银瑞信旗下Y份额净申购逼近2亿份，整体规模也达到2.33亿元。

　　除了上述四家基金公司之外，包括中欧、南方、招商在内三家基金公司去年年底旗下个人养老金管理规模也均已达到亿元级别。

　　从整体情况上看，尽管Y份额增设顺序有先有后，但各家基金公司在销售首月均实现零的突破，整体净申购份额在3.44万份—3.06亿份之间不等。

　　兴全安泰积极养老、华夏养老2040等

　　五只Y份额规模破亿

　　整体基金公司旗下个人养老金基金销售情况曝光之外，单只Y份额的销售情况也浮出水面。

　　从单只基金份额来看，据已披露的公募基金2022年四季报显示，合计份额17.1亿份，仅两只基金份额超过亿元，分别为兴全安泰积极养老目标五年Y、华夏养老2040三年Y，总份额分别达到2.1亿份、1.8亿份。

　　此外，华夏养老2045三年Y、招商和悦稳健养老一年Y、中欧预见养老2050五年Y、易方达汇智平衡养老(FOF)Y、易方达汇诚养老2043三年Y在去年底的份额也超过7000万。

　　数据显示，Y份额整体销售显示“冰火两重天”，在2只基金Y份额的总份额超过亿份的背后，也有9只Y份额在去年底的总份额不足10万份，甚至最低的一只仅有2300份左右。

　　从Y份额的规模来看，5只基金Y份额总规模超过亿元，目前规模最大的是华夏养老2040三年Y，规模达到2.19亿元。这只基金的基金经理为许利明，他在发行之际还率先自购所管理个人养老金基金Y份额。该基金去年底基金仓位为83.23%，重点布局了华夏恒生科技ETF、华夏恒生互联网科技业ETF、国泰中证军工ETF、富国中证军工龙头ETF等。

　　紧随其后的是兴全安泰积极养老目标五年Y，目前规模达到2.04亿元，其基金经理林国怀是受到基民关注的FOF基金经理之一。而该基金去年底持有基金的仓位也达到85.65%，重点布局了兴全稳泰债券、国富中小盘股票、易方达科瑞灵活配置混合、大成高新技术产业股票A、工银优质精选混合等。

　　此外，华夏养老2045三年Y、中欧预见养老2050五年Y、招商和悦稳健养老一年Y的规模也超过1亿元。其他规模较大的是易方达汇诚养老2043三年Y、工银养老2035三年Y、易方达汇智平衡养老(FOF)Y、工银稳健养老Y、中欧预见养老2035三年Y等。

　　实际上，自个人养老金基金开闸以来，不少基金公司及销售渠道发力较猛，取得不错效果，在上市首日传出少数基金公司旗下Y份额申购金超过2000万的消息。目前基金公司的普遍动作是和各大银行、券商、第三方平台深入合作，大力推广个人养老金基金产品，提供个人养老投资服务。

　　对此，业内人士评价，得益于全行业各机构的协同推动，目前各大银行渠道的开户数都实现了较好的增长，且保持有一定的增速。不过，整体来看，个人养老金是一项新兴业务、长线业务，投资者的了解和信任还需要更长时间的积累。伴随着业务逐渐深入，个人养老金基金规模将稳健增长。

　　对2023年权益市场较为乐观

　　逐渐加大成长型基金配置力度

　　随着A股市场回暖，大多数养老目标基金Y份额自成立以来均斩获不错的涨幅，Wind数据显示，截止1月20日，共有129只养老目标基金Y份额成立以来取得正收益，占比接近97%。

　　多位养老目标基金基金经理也在最新披露的四季报中谈及未来的大类资产配置展望，除了继续看好权益市场投资价值之外，在风格上有望加大成长型基金的配置力度。

　　华夏养老目标日期2040三年持有期混合型FOF基金经理许利明表示，四季度保持较高的权益品种仓位，风格上向小市值和成长风格倾斜。整体上对2023年权益市场比较乐观，加仓了一些港股资产。未来会依据市场的波动情况，以及整个组合的风险承受能力变化情况，动态调整组合权益持仓比例和结构。

　　兴全安泰积极养老目标五年持有期FOF基金经理林国怀也在四季度提升成长风格基金的配置占比，他称，该基金在四季度逐步降低组合中价值型基金的比例，适度提升成长型基金的比例。组合风格上，目前权益部分依然保持略超配价值风格，但随着成长股的大幅调整，未来组合中将继续加大对于成长型基金的占比，保持一贯的“略偏左侧”和“适度均衡”的配置策略。

　　工银瑞信养老目标日期2035三年持有期FOF基金经理蒋华安在展望2023年资产配置时提到，2023年宜利用低吸机会，积极布局权益。倾向于保持相对较高权益仓位，同时关注港股的战略性机会。权益资产方面，企业盈利增速有望在一季度筑底后温和回升，预计A股中期震荡上行，下行空间有限。

　　结构上，战略性超配消费、科技+制造特征的成长板块，节奏上先均衡后成长。固定收益资产方面，在2023年经济温和复苏、物价总体稳定的背景下，利率有望区间震荡，上下行空间均不大，等待利率进入配置价值区间再加大配置。

　　华安养老目标日期2040三年持有期FOF也看好未来A股市场的投资机会。“当期A股市场估值水平处于历史较低水平，市场风险偏好较低，充分反映了对经济前景悲观的预期。从中长期来看，A股市场已经具备很高的配置价值。风格配置方面，总体上坚持均衡化的配置思路。在行业配置方面，重点配置业绩修复确定性较强的金融地产产业链，如金融、建筑、建材、家居等，与安全发展关系密切的成长性行业，如半导体、军工、医疗器械等行业，以及有利于制造业产业升级、高景气度较高的新能源相关行业等。”该基金在四季报中分析指出。

　　此外，华安养老目标日期2040基金也看好黄金、白银贵金属商品在美元指数见顶回落和美国实际利率走弱后的机会。